Cytokine

Cytokine adalah low-molecular protein regulator atau glycoprotein yang disekresi oleh lekosit dan berbagai sel dalam merespon berbagai stimuli. Sumber utama cytokine adalah T helper dan makrofag. Cytokine bersifat non-spesifik, dalam artian dapat mengaktivasi berbagai proses selular dan memiliki fungsi yang banyak. Cytokine berperan dalam komunikasi antar sel. Cytokine ini berfungsi untuk membantu regulasi pembentukan efektor sel imune serta memiliki fungsi langsung sebagai efektor. Diperlukan stimulasi untuk diproduksinya cytokine. Cytokine yang diproduksi memiliki afinitas yang kuat terhadap reseptornya. Lalu dia akan menginduksi aktivasi gen sel targetnya.

Berdasarkan lokasi sel targetnya, cytokine dibagi menjadi 3:
- autocrine:diproduksi dan dipakai sendiri
- paracrine: diproduksi untuk dipakai oleh sel target disekitarnya
- endocrine: diproduksi untuk dipakai sel target yang jauh dari sumbernya

Cytokine memiliki aksi yang spesifik/atribut:
1. pleotropik: cytokine dengan efek biologis berbeda pada sel target yang berbeda pula
2. redudancy: 2/lebih cytokine bisa punya fungsi yang sama
3. synergy: kerjasama 2 cytokine akan menghasilkan efek yang lebih bagus
4. antagonisme: efek satu cytokine menghambat cytokine yang lain
5. induksi cascade: memicu produksi dan sekresi cytokine lain

Fungsi Cytokine:
1. perkembangan respon imun humoral dan selular
2. menginduksi respon inflamasi
3. regulasi hematopoesis
4. mengontrol proliferasi dan differensiasi sel
5. proses penyembuhan luka

Cytokine memiliki struktur alfa helix dan beta sheet. Dibagi berdasarkan strukturnya menjadi 4 famili:
1. Hematopoetin famili: IL-2, IL-4
2. Interferon famili
3. Chemokine famili
4. TNF (Tumor Necrosis Factor) famili

Untuk dapat bekerja, cytokine harus berikatan dengan reseptor. Reseptor cytokine ada 5 golongan:
1. Ig superfamily
2. Cytokine reseptor kelas I famili
3. Cytokine reseptor kelas II famili
4. TNF reseptor famili
5. Chemokine reseptor famili

PAMPs

PAMPs singkatan dari Pathogen Associated Molecular Patterns, merupakan bagian patogen di permukaan membrannya yang dikenali oleh pertahanan tubuh host sebagai non-self. PAMPs akan dikenali oleh TLR (Toll-like Receptor) yang ada pada Makrofag, Monosit dan Sel Dendrit. PAMPs berperan pada rekognisi imunitas alami.

Berikut beberapa contoh PAMPs:
1. Karbohidrat bakteri: LPS-Lipopolisakarida, Mannose
2. Nucleic Acid: DNA/RNA bakteri/virus
3. Peptida Bakteri: Flagellin, Ax21
4. Peptidoglycans, Lipotechoid Acid: Bakteri Gram(+)
5. N-Formylmethionine
6. Lipoprotein
7. Fungal Glucans

PAMPs akan diikat oleh TLR, kemudian akan memicu signal tranduksi sel imune untuk menghasilkan produk gen untuk membunuh patogen tersebut.

TLR (Toll Like Receptor)

TLR adalah termasuk jenis PRR (Pattern Recognition Receptor) yang berperan dalam pengenalan patogen. TLR berperan dalam imunitas alami. Setelah patogen dapat menembus barier fisik (kulit atau mukosa), maka patogen akan berhadapan dengan TLR yang melekat pada membran Makrofag, Sel Dendrit atau Monosit. TLR akan berikatan dengan PAMPs (Patogen Associated Molecular Pattern) dari patogen untuk dikenali. Patogen (PAMP) akan diikat oleh TLR lalu akan timbul respon imun alami. Ikatan PAMP pada TLR memicu terjadinya signal tranduction yang memicu faktor transkripsi untuk menginduksi ekspresi gen seluler. Gen yang terinduksi tersebut menghasilkan berbagai produk, diantaranya:
- protein & peptida: sebagai efektor anti mikroba
- cytokine & chemokine: untuk membunuh patogen
- MHC & molekul aksesoris: untuk menginduksi imunitas adaptive
Pada Makrofag dan Monosit, diproduksi cytokine proinflamasi (IL-1, TNF-alfa, IFN/Interferon) yang akan menimbulkan respon inflamasi akut. Pada Sel Dendrit, diekspresikan sebagai molekul co-stimulator yang memfasilitisasi pematangan Sel Dendrit kemampuan mempresentasikan Ag (sebagai APC yang akan mengaktifasi CD4 T Helper).
TLR sebagai reseptor dibagian luar membran sel dan TIR domain yang tertanam didalam membran sel. TIR (Toll-IL-1 receptor) domain adalah gabungan dari Interleukin-1 Receptor/Toll-Like Receptor Superfamily. TLR kaya akan asam amino leusin yang berulang, sementara bagian lehernya berupa asam amino cystein.
Ada sekitar 13 jenis TLR yang dikenal pada manusia, TLR1-TLR 11 telah diketahui lokasi dan strukturnya. Sementara TLR12-13 belum diketahui secara jelas. TLR1,2,4,5,6,11 melekat pada membran sel dengan TIR domain berada pada sitoplasma sedangkan TLR3,7,8,9 melekat pada membran nukleus dengan TIR domain juga berada pada sitoplasma. TLR1,2,4,6 akan mengenali PAMP lipid dan karbohidrat (bakteri dan jamur). TLR5,11 akan mengenali PAMP protein (bakteri, protozoa). TLR3,7,8,9 akan mengenali PAMP asam nukleat (bakteri, virus).

PRRs (Pattern Recognition Receptor)

PRRs adalah singakatan dari Pattern Recognition Receptor) atau reseptor untuk mengenali patogen. PRR dikenal juga dengan Patogen Recognition Receptor atau Primitive Pattern Recognition Receptor. PPRs adalah reseptor berupa protein yang ada pada imunitas alami (menempel pada sel imunitas alami) yang berguna untuk mengenali patogen atau stres seluler. Yang dikenali pada patogen adalah PAMPs (Patogen Associted Molecular Patern), ini hanya ada pada patogen dan tidak dimiliki oleh host. Sementara pada selluler stres dikenal dengan DAMPs (Danger-Associated Molecular Patterns) seperti asam urat.
Yang termasuk PAMPs pada patogen adalah karbohidrat bakteri (seperti lipopolysaccharide atau LPS, mannose), nucleic acids (seperti DNA/RNA bakteri/virus), peptida bakteri (flagellin, ax21), peptidoglycans dan lipotechoic acids (bakteri Gram positive), N-formylmethionine, lipoproteins dan fungal glucans.
PPRs terdiri dari 3 golongan:
1. Tipe I: PRR Signal Inducer (termasuk famili TLR -Toll Like Receptor-)
TLR menempel pada membran sel imunitas alami (Makrofag, Monosit, Sel Dendrit) atau pada membran nukleusnya. TLR akan berikatan dengan PAMPs untuk dikenali. Lalu TLR akan mengaktivasi signalling pathway pro-inflamasi sehingga menginduksi sejumlah gen untuk menghasilkan berbagai produk, diantaranya:
- protein & peptida: sebagai efektor anti mikroba
- cytokine & chemokine: untuk membunuh patogen
- MHC & molekul aksesoris: untuk menginduksi imunitas adaptive

2. PRR Fagosit
Reseptor terekspresi pada Makrofag, Neutrofil dan Sel Dendrit. PAMPs yang direkognisi oleh PRR akan difagositosis, kemudian terbentuk fagolisosom dan terjadi mekanisme efbektor eliminasi mikroba. Contohnya adalah Mannose, Beta Glycan, Scavengger Makrofag.

3. PRR Secreted
Peran PPR ini berbeda secara fisiologis, fungsinya yaitu mengaktifasi komplemen dan opsonisasi sehingga mempermudah untuk difagosit. Diproduksi oleh hepatosit dan akan meningkat pada saat akut fase respon. Contohnya adalah Collectin, CRP, PGRP (Peptidoglican recognition protein)

Imunitas Alami & Buatan

Imunitas adalah pertahanan tubuh manusia dalam melawan berbagai zat asing/patogen yang masuk ke dalam host. Dibagi menjadi 2, dimana keduanya saling membantu dalam melawan zat asing tersebut, yaitu:
1. Imunitas Alami
Merupakan imunitas yang pertama kali menghadapi patogen asing yang masuk. Imunitas ini akan segera melawannya. Terdiri dari 4 tipe: Anatomis (kulit, membran mukosa berupa flora normal, mukus, silia); Fisiologis (Suhu, pH rendah, Mediator Kimia -Lisozim, Interferon, Complement, Toll Like Receptor); Fagosit (Neutrofil, Makrofag), Inflamasi. Secara garis besar dibagi menjadi 2 golongan, yaitu:
a. Humoral: Komplemen (jalur MBL-monosit binding lectin- dan jalur alternatif), Cytokine
b. Seluler: Fagosit (Neutrofil), NK sel, sel B1B, sel T gamma delta
2. Imunitas Buatan
Imunitas ini akan menjadi aktif bila terdapat sinyal dari APC (Antigen Precenting Cell) yang diperankan oleh Makrofag atau Sel Dendrit. APC berfungsi untuk mempresentasikan patogen dalam bentuk epitopnya. Lalu dikenalkan pada reseptor Sel T Limfosit (TCR) melalui MHC tipe II yang menempel pada sisi APC. Terdiri dari 2, yaitu:
a. B Limfosit: yang akan mengalami proliferasi dan differensiasi menjadi sel B memori dan Plasma Sel (yang akan memproduksi Antibodi/Imunoglobulin)
b. T Limfosit: akan mengalami aktifasi bila epitop patogen telah dikenalkan oleh APC padanya. T limfosit akan terkatifasi menjadi T sel efektor yang akan membunuh patogen tersebut. Dia juga bisa membentuk sel T memori yang berguna untuk melawan patogen yang sama bila host terinfeksi ulang.

Berikut beda antara kedua imunitas tersebut:
1. Alami/Innate:
– segera muncul
– tidak spesifik
– patogen dikenali oleh reseptor yang sudah ada (dikode saat germline)
– reseptor disebut PPRs yang memiliki spesifitas yang luas terhadap struktur molekul patogen terkait (disebut PAMPs, struktur tersebut tidak dimiliki host sehingga dikenali oleh tubuh sebagai non-self)
– tidak memiliki memori setelah terpapar oleh patogen
2. Buatan/Adaptive:
– perlu waktu untuk mengaktifkan (tidak segera)
– spesifik terhadap patogen tertentu
– patogen dikenali oleh reseptor yang diproduksi oleh rekombinasi somatik dari segmen gen
– reseptor berupa BCR (B cell receptor) dan TCR (T cell receptor) yang memiliki spesifitas yang sempit terhadap patogen tertentu saja, mengenali epitop yang unik saja
– tiap epitop yang dikenali tersbut menggambarkan individualitas dari patogen
– memiliki memori terhadap patogen setelah terpapar